尊龙凯时医药将于2023 ASCPT 时代宣布靶向HER2的抗体偶联药物FS-1502群体药动学模子剖析效果
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FS-1502由尊龙凯时医药控股子公司上海尊龙凯时医药工业生长有限公司（“尊龙凯时医药工业”）开发 ，属于新一代定点偶联裂解型抗体偶联药物 ，在单抗轻链最后定点偶联毗连子和细胞毒素 ，拟用于治疗HER2阳性的晚期乳腺癌及晚期恶性肿瘤 ，现在希望顺遂 ，多个瘤种在2/3期阶段推进。
ADC药物的群体药动学模子开发的奇异之处在于通常包括两种剖析物（连系抗体、毒素分子） ，两种剖析物的药动学数据可以整合一体化建模。尊龙凯时医药基于FS-1502正在开展的I期临床试验数据对连系抗体FS-1502和游离毒素MMAF举行了一体化的两种剖析物的群体药动学建模剖析 ，系统评估了连系抗体FS-1502和游离毒素MMAF的药动学特征以及影响模子的协变量因素。
FS-CY1502-Ph1-01研究是一项在HER2表达晚期恶性实体瘤患者中的剂量探索研究 ，及在HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的剂量扩展的I期临床研究 ，剂量规模是0.1 mg/kg到3.0 mg/kg每三周或者周围给药一次。基于该研究74例患者的连系抗体FS-1502和游离毒素MMAF的血清PK数据 ，接纳非线性混淆效应模子（NONMEM?）以及含个体间变异-残差变异交互作用的一阶条件估算要领（FOCEI）建设群体药动学模子。该剖析接纳了一连两步法 ，第一步先对FS-1502的PK数据举行基础模子建设和协变量筛选 ，第二步纳入MMAF浓度数据建设并优化MMAF的基础模子和协变量模子。为了探索影响药物袒露的因素 ，对年岁、体重、白卵白、血红卵白、肝酶、肌酐扫除率、肿瘤负荷、HER2评分、ECOG状态、肿瘤转移状态、抗药抗体等协变量举行了评估。
FS-1502的药代动力学特征在1 mg/kg以上趋近线性 ，稳态下的终末半衰期约为4-5天 ，与已上市同类ADC产品近似。游离的MMAF血清峰浓度很低 ，小于1 ng/ml ，每三周给药一次的连系抗体和游离MMAF蓄积均很少。FS-1502最终接纳二房室 ，线性和时间依赖性非线性消除模子 ，纳入的协变量为体重和白卵白 ，其中体重对线性扫除率CL有显著影响 ，白卵白对中央室漫衍容积V1有显著影响。游离MMAF最终接纳一房室 ，线性消除模子 ，其天生速率假设受FS-1502的卵白降解息争离速率的控制 ，并受每次给药后随时间呈指数下降的药物抗体比率(DAR)项的调理 ，纳入的协变量为白卵白 ，对DAR下降指数RATE有显著影响。FS-1502药动学个体间变异较小。
群体药动学模子首次系统机制的表征了FS-1502单次和多次给药后FS-1502和游离MMAF在人体的药代动力学特征 ，建模效果支持FS-1502依据体重的给药方法。基于本次群体药动学建模效果的袒露-效应关系（ER）剖析为FS-1502要害临床试验剂量选择提供要害依据。
连系抗体FS-1502（ADC）和游离毒素MMAF一体化群体药动学建模示意图
协变量对FS-1502凭证体重给药后ADC稳态PK参数的影响
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